Mol Ther：上海药物发现了整合素aIIbβ3与单抗诱导的血小板减少症相关的种属差异

治疗性单克隆抗体在当今世界范围内（Monoclonalantibodies，mAbs）销售额已达数百亿美元，占整个生物制药市场份额的30%以上。虽然大都是mAbs它能在人体内很好地耐受，但仍会引起毒副作用，包括免疫反应、传染病、自身免疫性疾病、血小板减少、血栓形成障碍、皮炎和心血管毒性。因此，如何在药物研发的早期阶段尽快发现？mAbs不良反应非常重要。然而，对生物制品临床前安全性的评价仍存在不足和挑战。其中，相关动物种属的选择非常重要和困难。非人灵长类（non-humanprimate，NHP）它通常被认为是最适合生物产品非临床安全测试的动物种类。其中，食蟹猴是毒理学研究中最推荐和应用最广泛的，因为它体积小，用药量小。NHP。但由于食蟹猴与人之间仍存在种属差异，选择食蟹猴进行mAbs临床前安全评估面临两个挑战：一方面，食蟹猴上的毒性反应没有预测，如TGN1412；另一方面，食蟹猴上的毒副作用不一定出现在人体内，如奥马珠单抗。这些情况将给研发机构造成数千万元的经济损失。4月7日，国际学术期刊MolecularTherapy中国科学院上海药品研究所药品安全评价中心谭敏佳研究小组与蒋华良研究小组合作的研究成果在线发表：Species-SpecificInvolvementofIntegrinaIIbβ3inaMonoclonalAntibodyCH12TriggersOff-TargetThrombocytopeniainCynomolgusMonkeys。本研究报告了中国自主研发的抗新药CH12在临床前安全性评价中，会诱导食蟹猴产生血小板减少症，且该毒性具有种属差异。在食蟹猴静脉单次及重复剂量给药后，出现非预期的急性血小板减少症，与给药前相比，血小板在几小时内降低了90-95%CH12后来，药物相关性没有发现不良反应。机制研究发现CH12血小板膜受体通过脱靶效应αIIbβ3结合导致其活化，血小板损伤增加，导致血小板减少。体外实验也发现CH12可与食蟹猴外周血源的血小板结合，导致其激活，但不与人外周血源的血小板结合，也不能激活。此外，以人为本αIIbβ3蛋白3D以结构为基础，构建食蟹猴和大鼠3D对比结构，发现食蟹猴αIIb口袋中有一个特殊的环，序列为DKR这个环可能是造成的CH12只能和蟹猴一起吃αIIbβ3结合的原因。综上所述，CH12在临床上诱导人体出现血小板降低风险较小。单抗诱导的该类食蟹猴血小板减少症已被多次报道，但鉴于对mAbs该类毒性分子机制研究不深入，对相关种属差异认识不足，多种治疗性mAbs因此，研发的终止给研发机构带来了巨大的经济损失。通过深入讨论CH12蟹猴特异性血小板降低毒性的分子毒理学机制和种属差异为评估和预测人体临床试验的不良反应提供了科学依据。上海药品研究所药品安全评价中心博士张亦婷、副研究员孙建华共同第一作者，研究员龚丽坤和任金是论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家新药创项目和上海药品研究所独立部署项目的资助。原始来源：YitingZhang,etal.Species-SpecificInvolvementofIntegrinαIIbβ3inaMonoclonalAntibodyCH12TriggersOff-TargetThrombocytopeniainCynomolgusMonkeys.MolecularTherapy.Apr,2018.