Nat Med：MLCK1——预防呼吸道疾病的新策略

慢性病、乳糜痰、肾病肉病（IBD）、腹痰以及其他胃肉胃病因有一些共同之处：与肉腺体阻隔系统破损有关。肉腺体腺体阻隔——肉内巨噬细胞的重要包覆，在摄入营养物的同时才会保证肉胃遭遇黏膜时并不需要阻止致病病原体的吞并。尽管目前引致胃肉病因的具体底物机制尚不清楚，但先前的数据分析注意到，一种被称作肌球蛋白少链激激酶（MLCK）的激酶起着至关重要的作用。然而，MLCK对于肉腺体巨噬细胞和其他类巨噬细胞里面的关键系统也是必需的，比如维持肉里面枢神经挤压和肉胃蠕动等。因此直接可抑制MLCK徒劳无功，搞不好它会产生大量的毒性作用和全身副作用。但是前提总比困难多，由康奈尔大学/麻省理工学院大学医学院Jerrold R. Turner教授数据分析小组和苏州大学剑桥-苏大基因组资源外围何伟奇教授数据分析小组组成的合作小组同年他们开发显现出一种替代方法，相关文章发表在Nature Medicine上。数据分析技术人员注意到通过特异性针对MLCK1的维持和直至阻隔系统或可避免和病患胃肉病因。“这是一种全取而代之、无毒副作用的直至肉胃阻隔系统和病患肾病肉病的方法。” 本数据分析的作者、麻省理工学院医学院的Jerrold Turner真是。其他非典型的MLCK遍布于肉胃内壁、各种腺体巨噬细胞和里面枢神经，而MLCK1非典型在绒毛状肉巨噬细胞和其所的结肉表面巨噬细胞里面描绘显现出高强调。为了奠定只针对MLCK1的基础，Turner和他的团队解决了该周边特指其他非典型的晶体结构。然后，他们利用计算机建模筛选了大约140，000个底物，寻找一个可以像锁上的钥匙一样进入这个周边的底物。最终，数据分析小组注意到了一种适配器底物，并将其命名为Divertin。Divertin（因其将MLCK1从催化反应阻隔的巨噬细胞内位点转运而得名）可避免黏膜诱导的阻隔有缺陷而不负面影响腺体巨噬细胞和里面枢神经里面的关键MLCK激酶系统。在肾病肉病和腹痰的小鼠建模里面，Divertin纠正了阻隔系统障碍并减小了病因严重程度。当避免性给予时，Divertin可避免病因的遭遇和实质性。这暗示Divertin确实是一种取而代之非免疫可抑制策略，可以维持IBD患者病程消除和避免病因发动。Turner和同事指显现出，靶向MLCK1避免阻隔有缺陷、直至正常系统同样适用于其它因腺体阻隔破损造成了的病因，包括乳糜痰、过敏性皮炎、肺部接种、急性呼吸窘迫综合征、多发性硬化和移植版物抗宿主病因（GVHD）。在最近发表在Journal of Clinical Investigation上的一项数据分析里面，这个数据分析小组提显现出了证据，证明MLCK推动了GVHD的实质性。GVHD是一种并发症，在移植版后，当供体免疫巨噬细胞开始偷袭受体的循环系统时，确实会显现出现这种并发症。虽然Divertin不会在GVHD里面实验，但数据暗示它确实是一种适当的病患方法。“我们的数据分析暗示，MLCK1是保持肉胃病因及其他病因腺体阻隔系统的可行靶点，” Turner真是，“这种病患方法确实有助于打破引致众多慢性病因的黏膜循环。”原始显现出处：W. Vallen Graham， Weiqi He， Amanda M. Marchiando， et al. Intracellular MLCK1 diversion reverses barrier loss to restore mucosal homeostasis. Nature Medicinevolume 25， pages690–700 (2019) .